Rovnako ako v Trajánových a Caracallových kúpeľoch aj v Diokleciánovych sa nachádzajú miestnosti ako natatio (veľký obdĺžnikový bazén), frigidarium (studený kúpeľ), tepidárium (vlažný kúpeľ) a calidarium (teplé kúpele). Tieto priestory sa nachádzajú pozdĺž stredovej osi.
Pápež Pius IV. požiadal v roku 1561 už 86 ročného Michelangela, aby v jednej časti Diokleciánových kúpeľoch postavil kostol. On tak urobil a postavil kostol Santa Maria degli Angeli. Vstup do kostola bol postavený v apside calidaria a chrámova predsieň na mieste antického tepidaria.
V 18. Storočí bol kostol prestavaný a z Michelangelovej hlavnej lode sa stala nezvyklo veľká priečna loď, ktorej rozmer sú ohromujúce - dĺžka je 90 metrov, šírka 26 metrov a výška cez 27 metrov. Je tvorená ôsmimi masívnymi žulovými stĺpmi, ktoré sú vysoké 14 metrov.
V roku 1565 bola postavená veľká krížová chodba, ktorá je tiež pripisovaná na zoznam diel Michelangelovi. Neskôr bola časť Diokleciánových kúpeľov prebudovaná na Národné múzeum mesta.